Nuo pirmųjų mūsų eros amžių dabartinės Klaipėdos teritorijoje lokalizuojamos kuršių gyvenvietės. Miesto pradžia laikomi 1252 metai. Tuomet Dangės upės žiotyse Livonijos ordinas ir Kuršo vyskupas nusiaubė gyvenvietę ir jos vietoje pastatė Memelburgo pilį, prie kurios kūrėsi miestas.
1258 m. suteiktos Liubeko miesto teisės. Klaipėda (vokiškas pavadinimas Memel, Memela, Mimela ir kt.) planuota kaip Kuršo regiono ir vyskupystės centras, bet faktiškai juo niekad netapo dėl nuolatinių aplinkinių genčių puldinėjimų.
Klaipėdos vardas (Caloypede) pirmąkart minimas Vytauto laiške 1413 m., kuriame politiniais sumetimais teigiama, esą miestas pastatytas žemaičių žemėje (iš tiesų - Pilsote, kuršių teritorijoje). 1422 m. Melno taika baigė ilgą konfliktą tarp Vokiečių ordino ir LDK (Klaipėda išliko vokiečių rankose), kuris trumpam atsinaujino tik Trylikos metų karo metu, kai 1455 m. miestą buvo trumpam užėmusios žemaičių pajėgos. 1475 m. miestui suteikta Kulmo teisė. Iki XVI a. 2-osios pusės kariniais sumetimais Klaipėdoje nebuvo leidžiama mūrinė statyba.
Klaipėdos pilies piešinys, 1684 m.Melno taikos sutartimi nustačius nuolatinę sieną tarp Ordino ir Lietuvos, prasidėjo aktyvesnis Klaipėdos apylinkių apgyvendinimas. Vokiečių pirkliai taikos metu jau galėjo keliauti į Lietuvą, naudotis Žemaitijos vandens keliais, todėl XVI a. Klaipėda itin sparčiai vystėsi. Atsirado pirmieji amatų cechai, buvo įsteigta pirklių gildija, prasidėjo laivų statyba ir jūrų prekyba. Nuo XVIII a. vidurio anglų pramonininkų ir prekybininkų dėka Klaipėda tapo didžiausiu regiono medienos eksporto uostu.
1540 m. beveik visas miestas sudegė, po gaisro susiformavo stačiakampis senamiesčio gatvių tinklas. 1595 m. prijungtas Krūmamiestis. Iki 1620 m. mieste veikė lietuvių ir vokiečių evangelikų bažnyčios, kūrėsi anglai, olandai, škotai, danai, švedai. 1722 m. prijungtas Frydricho miestas (vok. Friedrichstadt, iki 1693 m. vad. Odų priemiestis). 1725 ir 1731 m. pastatytos pirmosios pramonės įmonės – odos dirbtuvės.